韋格納肉芽腫能治愈嗎

　　?韋格納肉芽腫(Wegener's granulomatosis，WG)是一種病因尚未明確的自身免疫病，主要侵犯上呼吸道、肺及腎臟，還可累及耳、眼、關(guān)節(jié)肌肉、皮膚、心臟、神經(jīng)系統(tǒng)等，臨床表現(xiàn)多樣。診斷主要是依據(jù)臨床癥狀和組織病理學(xué)證實存在壞死性肉芽腫性血管炎。目前，臨床上仍廣泛采用1990年美國風(fēng)濕病學(xué)會制定的定義作為診斷依據(jù)， 即(1)鼻或口腔炎性反應(yīng)：痛性或無痛性潰瘍，膿性或血性鼻腔分泌物;(2)胸部X線檢查示肺內(nèi)結(jié)節(jié)、固定性浸潤灶或空洞形成;(3)尿沉渣異常：鏡下血尿(紅細(xì)胞>5個/高倍視野)或出現(xiàn)紅細(xì)胞管型;(4)病理性肉芽腫性炎性病變：動脈壁或動脈周圍，或血管旁區(qū)域有中性粒細(xì)胞浸潤形成肉芽腫性炎性病變，符合以上2條或2條以上時診斷為WG。

　　2011年初， 美國風(fēng)濕病學(xué)會、 美國腎臟病學(xué)會及歐洲風(fēng)濕病學(xué)會聯(lián)合提出將 “ 韋格納肉芽腫” 這一以人名命名的疾病名稱更新為 “肉芽腫性多血管炎(granulomatosis with polyangiitis，GPA)” 。更名原因一方面緣于對韋格納其人歷史事件的重新評價;另一方面，也是更主要的原因是基于近20年來人們對本病病因、發(fā)病機制及病理學(xué)特點認(rèn)識的提高。另外，WG更名為GPA之后，Chapel Hill Consensus Conference(CHCC)又于2012年提出了系統(tǒng)性血管炎的新分類方法，其中對Churg Strauss綜合征等疾病也進行了重新命名(表1)。以下將重點介紹WG的新命名。

　　WG命名的歷史沿革

　　WG的命名最初是由于德國病理科醫(yī)生弗里德里克·韋格納(Friedrich Wegener，1907-1990)首次對該病的詳細(xì)描述而榮譽性地以其姓氏進行命名。20世紀(jì)30年代初，弗里德里克·韋格納對幾例臨床表現(xiàn)相似的患者進行了詳細(xì)尸檢，發(fā)現(xiàn)其組織病理學(xué)上具有肉芽腫性壞死性炎性反應(yīng)及壞死性腎小球腎炎的特點，并于1967年發(fā)表文章對其進行了較為全面的描述。此后，這種以累及呼吸道的壞死性肉芽腫性炎性反應(yīng)、不同程度小血管炎及腎小球腎炎為主要病理學(xué)特征的疾病就被命名為“韋格納肉芽腫”。

　　但是，近年來人們通過對弗里德里克·韋格納生平歷史事件的深入研究發(fā)現(xiàn)，弗里德里克·韋格納是德國納粹黨早期成員，在其擔(dān)任病理專家時，曾有成千上萬人在猶太區(qū)死亡。雖然目前沒有證據(jù)表明弗里德里克·韋格納直接參與戰(zhàn)爭犯罪，但其主動積極參加納粹活動已成為不爭的事實，應(yīng)該受到譴責(zé)。而且，目前尚沒有證據(jù)表明他曾公開承認(rèn)其行為或為之道歉。因此，2007年美國胸科醫(yī)師學(xué)會委員會投票一致同意收回授予弗里德里克·韋格納的臨床大師獎，該委員會還經(jīng)投票同意支持其他組織對該病進行重新命名，用更準(zhǔn)確、更能反映疾病特征的名稱代替WG。2009年，Gómez Puerta等在CHEST發(fā)表專文，提出用壞死性肉芽腫性血管炎(necrotizing granulomatous vasculitis，NGV)取代WG，但未獲得廣泛采納。此次美國風(fēng)濕病學(xué)會、美國腎臟病學(xué)會及歐洲風(fēng)濕病學(xué)會聯(lián)合提 議將該病命名為“granulomatosis with polyangiitis”，這一新命名將取代“韋格納肉芽腫”，并逐漸為大家廣泛接受。

　　GPA病理學(xué)特征及發(fā)病機制的新認(rèn)識

　　經(jīng)典的GPA組織病理學(xué)特征表現(xiàn)為肉芽腫、局灶性壞死和血管炎三聯(lián)征，其主要病變部位包括小動脈、靜脈及毛細(xì)血管，偶亦可累及大動脈。然而就GPA肉芽腫特征來說，與傳統(tǒng)意義上的肉芽腫是不同的。后者主要是由巨噬細(xì)胞及其衍生細(xì)胞局限性浸潤和增生所形成的境界清楚的結(jié)節(jié)狀病灶，而GPA肉芽腫則是有多種細(xì)胞浸潤的異質(zhì)性炎性反應(yīng)，其中心常存在血管壁纖維素樣壞死，周圍以巨噬細(xì)胞聚集為主，亦有單核細(xì)胞浸潤，并有上皮樣細(xì)胞、多核巨細(xì)胞及成纖維細(xì)胞增生，細(xì)胞聚集較多時，即被稱為肉芽腫性結(jié)節(jié)。由巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞形成的多核巨細(xì)胞是肉芽腫性結(jié)節(jié)的組成部分，但對于診斷GPA并非必需。在上皮細(xì)胞性肉芽腫的中心，典型的GPA在疾病早期急性階段主要表現(xiàn)為大量中性粒細(xì)胞浸潤。通過誘捕網(wǎng)化作用，中心區(qū)不斷發(fā)生自身免疫介導(dǎo)的中性粒細(xì)胞凋亡、壞死，形成微膿腫，并產(chǎn)生大量白細(xì)胞碎片伴有嗜酸性膠原組織或嗜堿性壞死，最終形成非干酪樣肉芽腫。中心區(qū)周圍分散著吞噬細(xì)胞，成纖維細(xì)胞，漿細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和樹突樣細(xì)胞形成濾泡樣結(jié)構(gòu)，并進一步募集中性粒細(xì)胞，而吞噬細(xì)胞和多核巨細(xì)胞放射狀柵欄樣排列聚集則形成了通常所稱的多灶性肉芽腫性炎性反應(yīng)，并進一步為自身激活的B細(xì)胞提供微環(huán)境，促進產(chǎn)生自身抗體并進而引起自身免疫介導(dǎo)的血管炎。

　　綜上所述，GPA早期階段的主要病理特征是以中性粒細(xì)胞浸潤、壞死為突出表現(xiàn)的微膿腫形成，之后可繼發(fā)多核巨細(xì)胞浸潤形成非典型肉芽腫性炎性反應(yīng)，并進一步導(dǎo)致自身免疫介導(dǎo)的血管炎。值得一提的是，在壞死性炎性反應(yīng)階段，GPA的中性粒細(xì)胞凋亡和所產(chǎn)生的壞死性碎片可與多核巨細(xì)胞浸潤同時出現(xiàn)。雖然前述強調(diào)了疾病急性階段主要是中性粒細(xì)胞浸潤的炎性反應(yīng)，但在慢性階段則是以肉芽組織和纖維化形成的多灶性肉芽腫炎性反應(yīng)更為常見。

　　GPA與其他ANCA相關(guān)性血管炎的關(guān)系

　　隨著對抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(anti neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA)的不斷深入研究，人們常將臨床上有肺和腎臟受累、病理變化主要是小血管(包括微靜脈、毛細(xì)血管和微動脈)壞死性血管炎、血清學(xué)常檢出ANCA的GPA、顯微鏡下多血管炎(microscopic polyangiitis，MPA)和Churg Strauss綜合征(Churg Strauss syndrome，CSS)統(tǒng)稱為ANCA相關(guān)性血管炎(ANCA associated vasculitis，AAV)。ANCA是AAV的特征性血清學(xué)標(biāo)記之一，ANCA的主要靶抗原為中性蛋白酶3(PR3)和髓過氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)，但目前血清學(xué)標(biāo)志對其診斷并不是必需的。WG更名為GPA后將與另外2種AAV的命名更具一致性。雖然上述3種AAV的發(fā)病機制至今不很明確，但很可能存在內(nèi)在相關(guān)性。近期在2011年CHCC大會上也討論了將 ANCA做為血清學(xué)標(biāo)志納入GPA、MPA及CSS診斷標(biāo)準(zhǔn)的可行性，或?qū)⑵溥M一步納入AAV的命名之中，如PR3-ANCA GPA、MPO-ANCA MPA及血清學(xué)陰性的GPA等。

　　總結(jié)

　　疾病的命名應(yīng)反映其最為突出的臨床和病理生理學(xué)特征，并能指引未來研究方向。然而，如果疾病的病理生理學(xué)機制尚未闡明，往往采用首次認(rèn)識或描述該疾病的醫(yī)學(xué)家的名字來命名，這種形式將隨著對疾病本質(zhì)的深入理解逐漸被以反映疾病特征的描述性命名所取代。雖然GPA這一名稱并不能覆蓋疾病的全部發(fā)病機制和臨床特點，但隨著人們對其臨床表現(xiàn)、發(fā)病機制和病因認(rèn)識地不斷深化，GPA和其他血管炎的命名及診斷策略的變化也是必然的。

　　中華臨床免疫和變態(tài)反應(yīng)雜志 2013年6月第7卷第2期

　　作者：喬琳 王遷 冷曉梅 趙巖(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科)