神經(jīng)性纖維瘤嚴重嗎 全面了解疾病險

　　神經(jīng)性纖維瘤的病因原理及臨床表徵

　　臨床表徵

　　神經(jīng)性纖維瘤第一型的患者，其特徵為皮膚會產(chǎn)生色素沉著;大大小小的神經(jīng)性纖維瘤會沿著皮下神經(jīng)、顱內(nèi)神經(jīng)、脊柱背根神經(jīng)及身體其他部位神經(jīng)生長，這些被影響的神經(jīng)可能會因遭受壓迫而使患者感到疼痛，或由于嚴重地神經(jīng)損壞而導(dǎo)致周邊區(qū)域失去功能;根據(jù)神經(jīng)遭受影響的程度，患者也可能出現(xiàn)感覺與動作方面的問題。根據(jù)神經(jīng)受影響的程度，此疾病之徵狀于不同個案間之表現(xiàn)差異極大，即使是身在同一家族中的個案，其臨床表徵也可能有相當大的不同。

　　神經(jīng)性纖維瘤第一型的典型表徵為多發(fā)性咖啡牛奶斑、腋窩及鼠蹊部(附近)或女性乳房下緣的雀斑、多發(fā)性不連續(xù)之皮膚神經(jīng)纖維瘤(皮下之結(jié)節(jié)性豆狀小瘤)及眼內(nèi)之虹膜色素缺陷瘤;雖然大部分個案智力正常，但約有50%的個案可能會有輕度認知能力受損、注意力不足過動癥、學(xué)習(xí)障礙等情況;較不常見但仍具潛在嚴重性的表徵則包含較大而質(zhì)地柔軟的叢狀神經(jīng)纖維瘤、視神經(jīng)及其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)之神經(jīng)膠質(zhì)瘤、皮膚或體內(nèi)腫瘤、惡性周邊神經(jīng)髓鞘瘤、視力障礙、抽蓄、脊柱側(cè)彎、周邊神經(jīng)痛、脛骨發(fā)育障礙、兒童早期小腿骨骨折及血管病變等。

　　上述表徵中，咖啡牛奶色斑是神經(jīng)性纖維瘤第一型患者最典型之特徵，一般健康的人身上可能會有1~2個小小的咖啡牛奶色斑，但若身上長有6個以上直徑皆大于1.5公分之咖啡牛奶斑，就很有可能是神經(jīng)性纖維瘤第一型的患者，有些癥狀輕微的個案可能甚至只會發(fā)現(xiàn)此一病徵?；己⒂趮雰簳r期即可于皮膚較暗沉處發(fā)現(xiàn)許多咖啡牛奶斑，這些色斑會隨著年齡增長而變多變大;年齡稍長后(約4～5歲)腋下及鼠蹊等易摩擦處會開始出現(xiàn)此病癥典型的雀斑;大部分患者成年后于皮下、脊柱周邊神經(jīng)?？梢娏夹陨窠?jīng)纖維瘤，這些腫瘤也可能于身體其他部位沿神經(jīng)生長;若為叢狀神經(jīng)纖維瘤，顏色通常較深，有時生長遍及皮下表層，通常會影響患者之外觀，甚至壓迫周遭神經(jīng)或器官影響該部位之生理功能，此外也容易因碰傷而出血，其中少部分個案可能惡化為惡性周邊神經(jīng)髓鞘腫瘤。

　　患者于童年時期亦可能于眼部發(fā)現(xiàn)良性之虹膜色素缺陷瘤，這是一種位于虹膜的黑色素細胞缺陷瘤，多為兩側(cè)性，一般20歲以上的神經(jīng)性纖維瘤第一型患者100%會發(fā)現(xiàn)此病徵，但不影響視力。某些個案可能沿視神經(jīng)長出視神經(jīng)膠質(zhì)瘤，位于視神經(jīng)、視交叉或視束，視神經(jīng)膠質(zhì)瘤不一定會影響視力，若受影響可能造成患者視力減退、相對性瞳孔傳入障礙、斜視、眼球突出，甚至水腦、失明等嚴重的情形。其他常發(fā)生于神經(jīng)性纖維瘤第一型患者的癥狀包括高血壓、身材矮小、大頭癥(macrocephaly)、骨骼生長異常，患者也比常人具有較高罹患其他癌癥的風(fēng)險，包括腦瘤及造血組織惡性腫瘤(如白血病)。

　　發(fā)生率

　　目前已知世界上大約每3000~4000人就有1神經(jīng)性纖維瘤第一型患者，此疾病發(fā)生率應(yīng)與種族無關(guān)，不過最近有證據(jù)指出，神經(jīng)纖維瘤第一型患者視神經(jīng)膠質(zhì)瘤的發(fā)生率，白種人及西班牙人似乎高于非裔美國人。

　　病因?qū)W

　　神經(jīng)性纖維瘤第一型為NF1(neurofibromin  1)基因突變所引起，此基因座落于人類第17對染色體之長臂上之11.2位點，更精確的說，NF1基因位于第17對染色體的第29,421,994~29,704,694鹼基對上。

　　NF1基因可用來提供訊息製造一種稱為神經(jīng)纖維瘤蛋白的蛋白質(zhì)，體內(nèi)許多細胞都會製造此種蛋白，包括神經(jīng)細胞及其周邊形成髓鞘的寡樹突神經(jīng)膠質(zhì)細胞和許旺細胞(此兩種特殊細胞的功能為利用脂肪包覆來隔絕保護神經(jīng)細胞)，研究指出當許旺細胞中NF1基因的兩個複本都發(fā)生突變，就會形成良性神經(jīng)纖維瘤;另外，研究中也指出神經(jīng)纖維瘤的形成涉及許旺細胞與其它細胞之互動，包括與傷口癒合和組織修復(fù)功能相關(guān)之肥大細胞(mast  cell)。

　　目前的研究成果已知，神經(jīng)纖維瘤蛋白扮演著腫瘤抑制的角色，可避免細胞生長得過快或大肆分裂。其運作機制是利用關(guān)閉另一種刺激細胞生長分裂的ras基因來避免細胞過度生長，NF1基因的異常使得神經(jīng)纖維瘤蛋白產(chǎn)物變得特別短而失去功能，無法正常地執(zhí)行抑制細胞分裂的工作以控制細胞生長及分裂，因而造成神經(jīng)纖維瘤沿著體內(nèi)神經(jīng)生長。目前已比對出超過1000個導(dǎo)致神經(jīng)性纖維瘤第一型的NF1基因突變，其中大部分的突變基因有家族之特異性。

　　少數(shù)神經(jīng)纖維瘤第一型個案會因細胞中NF1基因其中一個複本去活化而增加年輕型骨髓單核細胞性白血病(juvenile myelomonocytic  leukemia,  JMML)的罹病風(fēng)險。年輕型骨髓單核細胞性白血病通常發(fā)生于兩歲前之幼兒，屬于造血組織之癌癥，罹患此病會導(dǎo)致骨髓過度製造無法執(zhí)行抵抗感染功能之未成熟白血球，這些不正常的白血球于血液和骨髓中大量增生，佔據(jù)大部分的空間，使得健康的白血球、紅血球及血小板可存活的空間變小。罹患年輕型骨髓單核細胞性白血病的幼童可能較容易感覺疲倦、常發(fā)燒、易流血，也容易發(fā)生挫傷。

　　NF1基因與神經(jīng)性纖維瘤第一型之其他臨床表徵(如咖啡牛奶斑、學(xué)習(xí)障礙等)的關(guān)聯(lián)性目前仍未知，神經(jīng)纖維瘤蛋白的其他潛在功能也持續(xù)在研究當中。

　　遺傳模式

　　神經(jīng)性纖維瘤第一型為一種常染色體顯性遺傳疾病，此種疾病患者身上帶有至少一個突變的NF1基因。大約有一半的個案此突變基因是由父母遺傳而來，雙親中只要一人為患者，則其小孩不分男女就有50%的機率也將為神經(jīng)纖維瘤第一型之患者;另一半無家族病史的個案則為本身NF1基因發(fā)生突變所致。

　　然而，此疾病卻不像大部分顯性遺傳疾病的模式，只要細胞中有單套之突變基因就能引發(fā)大部分的疾病癥狀，神經(jīng)性纖維瘤第一型患者必須帶有雙套之突變的NF1基因才會引發(fā)腫瘤的形成。患者于出生時常常僅帶有單套之基因突變，NF1基因的第二套突變基因會于個案的成長過程中發(fā)生于神經(jīng)周邊細胞，因此造成大部分出生時僅帶單套突變NF1基因的患者，其許多細胞會再得到第二套NF1基因突變，并發(fā)展出此疾病之典型病徵──神經(jīng)纖維瘤。

　　臨床診斷

　　神經(jīng)性纖維瘤第一型之診斷通常是依據(jù)臨床表徵來判斷，目前主要是根據(jù)美國國家衛(wèi)生研究院(NIH)之診斷標準，依照此標準之確診率通常很高(但年紀很小的寶寶除外)。當個案具有兩項以上下列所述之臨床表徵時，即符合神經(jīng)性纖維瘤第一型的NIH診斷標準：

　　? 青春期前身上有6個以上最大直徑大于0.5公分的咖啡牛奶斑; 青春期后身上有6個以上最大直徑大于1.5公分的咖啡牛奶斑;

　　? 身上有2個以上任何類型之神經(jīng)纖維瘤或一個以上叢狀神經(jīng)纖維瘤;

　　? 腋下或鼠蹊部長有雀斑;

　　? 眼內(nèi)有視神經(jīng)膠質(zhì)瘤;

　　? 眼內(nèi)有2個以上的虹膜色素缺陷瘤;

　　? 具有特殊的骨質(zhì)發(fā)育不良，如蝶骨發(fā)育不良或脛骨假性關(guān)節(jié)退化;

　　? 有符合上述確診標準的一等親(父母、手足或子女)。

　　對成年發(fā)病者而言，依上述標準診斷之確診率非常高，但對孩童而言，由于此病癥之許多臨床表徵是隨著年齡的增長才慢慢顯現(xiàn)，因此一歲左右無神經(jīng)性纖維瘤第一型家族病史之疑似罹病寶寶中，僅有大約半數(shù)能符合美國國家衛(wèi)生研究院之診斷標準，通常95%以上罹病寶寶出現(xiàn)的癥狀以咖啡牛奶斑為主，大約要4~8歲以后才會因出現(xiàn)第二項癥狀而完全符合NIH診斷標準。相對的，當寶寶具有家族病史時，由于已知寶寶是因父母遺傳而罹病，因此只要符合NIH診斷標準之其中一項，即能在一歲前確診。

　　熟悉此病癥臨床表徵的神經(jīng)科醫(yī)師、基因遺傳科醫(yī)師、皮膚科醫(yī)師或兒童生長發(fā)育兒科醫(yī)師，會根據(jù)此疾病特有的臨床癥狀及表徵來確認診斷，并做進一步之相關(guān)檢測。相關(guān)之檢測包括：照會眼科醫(yī)師之視力檢查、NF1基因檢測、患部之MRI核磁共振攝影，及針對其他併發(fā)癥所做之特定檢驗。其中NF1基因之分子遺傳檢測在臨床上雖有幫助但較少用于發(fā)病后之確認診斷，而是運用于產(chǎn)前篩檢。

　　若家族中無神經(jīng)性纖維瘤第一型之疾病史，而父母卻發(fā)現(xiàn)寶寶的皮膚上有數(shù)個咖啡牛奶斑或其他上述徵狀;或有家族病史而本身無癥狀之其他家族成員中，計畫懷孕或希望小孩能接受檢查者，皆可尋求專業(yè)醫(yī)療之協(xié)助。有神經(jīng)性纖維瘤家族史的個案建議尋求遺傳諮詢，若有懷孕情況則建議接受產(chǎn)前診斷。

　　分子遺傳檢測(基因檢測)

　　絕大部分神經(jīng)性纖維瘤第一型個案之病因為帶有異合子之NF1突變基因(只具單套突變基因)，其分子遺傳學(xué)上檢測之方法包括運用多重方法偵測突變、偵測完整的基因缺失及基因連鎖分析。

　　運用多種方法分析mRNA及genomic  DNA，可分析出符合NIH診斷標準個案之致病NF1突變基因，其準確性達95%以上。所使用的分子生物技術(shù)包含RT-PCR、直接基因定序、微衛(wèi)星體(microsatellite)標記分析、多重連接探針擴增技術(shù)(MLPA)及細胞間期螢光原位雜交(FISH)。需要應(yīng)用這麼多種分析技術(shù)的理由在于，神經(jīng)性纖維瘤第一型患者身上可找到的突變基因其突變率、多樣性及罕見程度，若僅僅使用單一方法分析genomic  DNA，檢出率會大幅降低。有時當臨床上懷疑個案所帶之基因存在有大片段基因缺失的表現(xiàn)型時，檢測方法的選擇則是為了單獨尋找完整的一大段NF1基因缺失片段。在神經(jīng)性纖維瘤第一型的患者中有4~5%的個案其NF1基因會發(fā)生大片段的缺失，此時，實驗室會針對NF1之基因組片段，利用FISH、MLPA或檢測單一核.酸多型性(SNPs)及其它多型性基因標記的技術(shù)，來進行檢測。上述神經(jīng)性纖維瘤第一型所運用的分子遺傳檢測技術(shù)摘要于下表。

　　1. 符合NIH臨床診斷標準之神經(jīng)纖維瘤第一型個案中，其突變之偵測率。

　　2. 無法由genomic DNA定序分析檢測之缺失∕重複的檢測方法，包含PCR、real-time PCR、long-range

　　PCR、MLPA (multiplex ligation dependent probe amplification)及array GH

　　連鎖分析研究則須仰賴個案家族成員參與研究計畫之意愿，研究之案家中須至少有2個罹病個案，研究人員以對家族成員中罹病個案之精確臨床診斷，及對家族中親緣關(guān)系之正確理解為基礎(chǔ)來進行研究。由于SNP資料庫(dbSNP)中NF1基因座就列有多于1700個之基因內(nèi)SNPs，因此須盡可能取得案家中任  何確定罹病與未罹病之個案，以足夠的樣本數(shù)進行檢測，以獲得高度詳實且精確的連鎖分析研究結(jié)果。

　　對神經(jīng)性纖維瘤第一型而言，分子遺傳檢測技術(shù)通常應(yīng)用于產(chǎn)前診斷或胚胎著床前基因診斷，有家族史的孕婦想確認胎兒是否具有致病基因時，可配合絨毛膜採樣或羊膜穿刺術(shù)進行基因檢測分析。分子遺傳檢測較少用于神經(jīng)纖維瘤第一型臨床上之確診，當個案不符合NIH確診標準而又懷疑可能罹病之情況下，才會進行基因檢測作為確認。目前已知以下幾種不符合NIH確診標準之個案或案家，能透過分子遺傳檢測方法確診：

　　? 身上只有多發(fā)性咖啡牛奶斑之病徵而神經(jīng)纖維瘤極少之個案，通常是在exon 17 發(fā)生了3個鹼基對基因缺損之輕微突變(c.2970-2972  delAAT);

　　? 遺傳性脊髓神經(jīng)纖維瘤患者，有多發(fā)性脊髓神經(jīng)纖維瘤癥狀，但數(shù)量不多，如果有，皮膚性的神經(jīng)性纖維瘤第一型之表徵也會發(fā);

　　? 只具有視神經(jīng)膠質(zhì)瘤而沒有其他神經(jīng)性纖維瘤第一型臨床表徵之個案;

　　? 患有encephalocraniocutaneous lipomatosis之病孩。

　　遺傳咨詢

　　遺傳咨詢所涵蓋的內(nèi)容中，有一項非常重要的任務(wù)，是必須向患者之其他家族成員解釋其可能罹病之風(fēng)險。雖然神經(jīng)性纖維瘤第一型約有50%的患者是本身基因偶發(fā)之突變所致，但另50%的個案則是遺傳自父母，因此當家族中確診出第一個個案(proband)后，針對其未有癥狀之父母，也必須仔細了解雙方之醫(yī)療病史，并針對神經(jīng)性纖維瘤第一型之典型癥狀做身體檢查，亦不可忽略眼科之檢查。

　　若雙親之一確診為神經(jīng)性纖維瘤第一型患者，由于此疾病為常染色體顯性遺傳，故proband之手足也有50%之罹病風(fēng)險;若雙親經(jīng)過詳細檢測后未達NIH確診標準，雖proband手足亦為罹病個案之風(fēng)險降低許多，但此風(fēng)險仍高于一  般人，這是由于父母親之生殖細胞可能存在鑲嵌型突變所致。

　　Proband之子女則不分男女有50%之機率罹病，遺傳外顯率為100%，且其癥狀可能比罹病之父母嚴重。

　　Proband家族中其他成員的罹病風(fēng)險則需視proband雙親之情況而定，若雙親之一為患者，則其父母或手足就都存有罹病風(fēng)險。

　　臨床處置

　　神經(jīng)性纖維瘤第一型目前無特定治療方法，也無法根治，只能依據(jù)各種癥狀給予適當之治療，且所需的治療是跨科室的，包含皮膚科、神經(jīng)科及整型外科等，某些有學(xué)習(xí)障礙的病童則需接受特殊教育，其他詴驗性之療法目前仍在研究當中。

　　對于嚴重影響外觀或影響患者生理功能、日常生活之皮膚性或皮下神經(jīng)纖維瘤，可藉手術(shù)切除，然而以手術(shù)方式治療神經(jīng)纖維瘤通常預(yù)后不佳，這是由于手術(shù)部位會損及周遭之正常細胞，并促進具有修復(fù)功能之激素分泌，使得神經(jīng)性纖維瘤更易生長(不一定重複發(fā)生于手術(shù)部位);但若發(fā)現(xiàn)快速生長變大的腫瘤，則表示有惡化為惡性周邊神經(jīng)髓鞘瘤的可能(可能性約10~15%)，應(yīng)盡可能徹底以手術(shù)切除以避免其轉(zhuǎn)變?yōu)閻盒阅[瘤。較少見之癥狀如視神經(jīng)膠質(zhì)瘤，由于通常無明顯癥狀且臨床情況相對來說較穩(wěn)定，甚至有時進程非常緩慢，因此在處置上較為困難;而失養(yǎng)性脊柱側(cè)彎通常則需外科診治，非失養(yǎng)性脊柱側(cè)彎可施型保守治療。

　　建議?？漆t(yī)師亦須針對神經(jīng)纖維瘤第一型之并發(fā)癥進行治療及追蹤。并發(fā)癥包括注意力不足過動癥、視神經(jīng)膠質(zhì)瘤導(dǎo)致之失明、小腿骨折癒合不良、惡性腫瘤、長期遭受神經(jīng)纖維瘤壓迫而使患部功能缺損、導(dǎo)致高血壓之嗜鉻細胞瘤(pheochromocytoma)、神經(jīng)纖維瘤不斷再生、脊椎側(cè)彎及顏面、皮膚、其他身體暴露部位影響外觀之腫瘤等。

　　患者則應(yīng)固定每年體檢、定期監(jiān)測血壓及做眼科檢查(患孩更應(yīng)密切追蹤)，并追蹤中樞及周邊神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、脊柱及長骨等部分，若有需要可應(yīng)用MRI追蹤臨床上可能存在的顱內(nèi)腫瘤及其他體內(nèi)腫瘤，兒童則應(yīng)定期做發(fā)展評估。此外，也強烈建議有神經(jīng)性纖維瘤第一型家族史之無癥狀家族成員應(yīng)定期做眼科之追蹤檢查。

　　預(yù)后

　　雖然神經(jīng)性纖維瘤第一型所導(dǎo)致的心智損害普遍來說較輕微，但仍有少部分病患會有注意力不足過動癥，因此學(xué)習(xí)障礙成為一潛在問題。有些患者可能因皮下有數(shù)百個腫瘤而須接受特殊治療，神經(jīng)纖維瘤發(fā)展成惡性腫瘤的機會也較高，因此可能減短少數(shù)個案之壽命。但是基本上，神經(jīng)性纖維瘤第一型患者若無併發(fā)癥，其預(yù)期壽命與常人無異，只要接受正確的教育及擁有正向之工作期望，患者也能有正常美滿的生活。